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类器官再生医学


        引言​

       

    2D细胞培养模型已被用于不同类型细胞的体外研究，评估细胞增殖、毒性、迁移和分化等。然而，2D培养不能完全模拟体内异质性微环境和复杂的过程，如细胞信号传导、生物化学和三维几何结构，得到的结果不能充分预测体内环境。与2D培养相比，3D培养在生理和生化上更类似于体内组织/器官，模拟体内环境，再现细胞-细胞和细胞-基质的相互作用。

    再生医学是健康科学研究领域的新兴领域，专注于生成和开发特定功能性生物替代品，这些替代品用于恢复、替代或改善组织和器官功能。主要目标是在体外用健康组织替代某一功能或结构受损的器官，实现无免疫抑制、无并发症和毒性减少，避免因终生抗排斥治疗产生巨额的费用。

    本文重点介绍了类器官在再生医学中的应用，并提供了一种助力类器官培养与再生医学的工具——JuLI™ Stage活细胞成像分析系统。


        类器官概述​

       

         基于多能干细胞和成体干细胞的器官再现被称为类器官培养，类器官是具有生理和分层细胞组织的3D细胞簇，可近似模拟配对的人体器官，对多细胞通讯、细胞外基质、遗传、生长条件和其他因素进行深入研究。
         随着类器官培养的发展，患者来源的类器官可用于多种临床应用，包括疾病建模、药物筛选、宿主-微生物相互作用和再生疗法。类器官可用于通过正常器官建模研究发育和再生机制，还可以通过疾病建模用于发病机制研究和药物开发。特别是癌症类器官可用于大多数肿瘤学研究中的各种需求，包括确定肿瘤形成机制、实现精准医疗和开发抗癌药物。在基于类器官的再生医学中，类器官作为基础治疗剂可以直接移植到受损组织中进行修复。

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图1. 3D细胞培养系统和类器官的建立


        类器官在再生医学中的应用​

       

             器官移植

             器官发生是由胚层形成新器官的过程。已鉴定的胚层由外胚层、中胚层和内胚层组成。 类器官来源于多能干细胞或成体干细胞。成体干细胞

             来源于特定组织和特定类器官的产生。多能干细胞需要分化成不同的胚层，作为类器官属的组成部分。多年来研究人员已经从类器官中模拟

             了各种疾病，并在小鼠和大鼠等动物中进行了移植。


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             再生医学的预期用途之一是使用类器官进行移植并替代受损器官，对于多种疾病，器官移植是优先考虑的治疗方法。然而，由于匹配供体数

             量有限和长期免疫抑制，同种异体移植受到限制。细胞移植和人工器官等替代疗法是暂时的解决方案，因此类器官作为器官移植来源的出现

             成为有望的补救措施。由于类器官能够与基因编辑和纳米技术等其他新技术相结合，因此可以替代某些疾病的治疗方法，如慢性肾脏病(CKD)、               胆道闭锁、炎症性肠病(IBD)和代谢性肝病。


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             蛋白质组学和基因组学

             蛋白质组学和基因组技术通过识别关键生物标志物、信号分子和途径，对理解各种治疗环境中的类器官行为至关重要，从而对再生医学产生

             了重大影响。这些技术极大地改变了对类器官蛋白质、基因和信号通路等机制的理解。蛋白质组学技术能够全面检查类器官中表达的所有蛋

             白质，全面了解其功能成分，了解蛋白质的变化、相互作用和修饰。相反，基因组技术通过识别突变、遗传改变以及DNA分析，有助于解释

             类器官的生长和行为。


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             临床前模型

             用于癌症的类器官可用作临床前模型，来研究个性化药物并在应用于患者之前对其进行筛选。例如，通过对肾脏类器官进行组织学检查来研

             究癌组织的表型特征，再通过使用全基因组测序等方法，对突变特征和DNA甲基化谱等遗传和表观遗传特征进行检测，从而用作药物疗效筛

             选的平台。


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          JuLI Stage活细胞成像分析系统在类器官再生医学中的应用 

         我们挑选了一篇使用JuLI™ Stage活细胞成像分析系统应用在类器官再生医学方向的代表性文章，来自中国医学科学院北京协和医学院的研究团队在《Stem Cell Research & Therapy》期刊上发表一篇名为“Both Wnt signaling and epidermal stem cell-derived extracellular vesicles are involved in epidermal cell growth”的文章。
          研究人员通过Wnt3a处理，获得了具有完整干细胞和细胞连接的功能性滤泡间表皮干细胞，用Wnt3a和滤泡间表皮干细胞上清液与培养基按1:1的比例培养具有极性的功能性表皮3D类器官。证实了Wnt通路通过2D/3D系统增强EpSCs功能的作用，以及EpSCs来源的细胞外囊泡在皮肤发育中的潜在作用。这些结果为改善皮肤类器官和组织工程以及干细胞的临床移植和药物筛选提供了新的方向。
研究过程中使用JuLI™ Stage活细胞成像系统拍摄10天，并选取代表性明场图像。
图2. 人表皮干细胞（EpSCs）培养物的建立
图3. 人类表皮3D类器官的产生


        结论​

       

         类器官在药物筛选、疾病建模、再生医疗等方向具有较大的潜力，在过去十年类器官技术取得了较大的进展，是进行基因组编辑和药物筛选以及研究细胞发育途径的平台，可用于研究多种疾病。尽管目前仍存在许多挑战与局限，类器官可适用于组织再生疗法，各种基于类器官的再生医学的发展进展迅速，已进入临床试验阶段。使用JuLI™ Stage活细胞成像分析系统，适应各种实验目标和类器官细胞，适配从类器官图像采集到数据分析的完整流程，大幅度节省人工、时间，提高实验效率，得到丰富的实验数据。

             参考文献

             [1] Marchini A, Gelain F. Synthetic scaffolds for 3D cell cultures and organoids: applications in regenerative medicine. Crit Rev Biotechnol. 2022, 42(3): 468-486. 

             [2] Choi WH, Bae DH, Yoo J. Current status and prospects of organoid-based regenerative medicine. BMB Rep. 2023, 56(1): 10-14. 

             [3] Leng L, Ma J, Lv L, Wang W, Gao D, Zhu Y, Wu Z. Both Wnt signaling and epidermal stem cell-derived extracellular vesicles are involved in epidermal cell growth. Stem Cell Res Ther. 

                   2020, 11(1): 415.