研究背景

组织炎症和重塑是许多慢性肺部疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）的主要特征。虽然炎症常被认为是气道重塑的驱动因素，但越来越多的证据表明，这些过程可能独立发生。基质碎片（matrikine），如Pro-Gly-Pro（PGP），是一种由细胞外基质（ECM）降解产生的生物活性肽，已被发现可能促进这些重塑过程。然而，PGP的作用机制及其在哮喘中的影响尚未完全阐明。

研究目的

本研究旨在探讨PGP在哮喘中的作用，特别是其在气道上皮重塑和气道高反应性（AHR）中的贡献。研究进一步探讨了白三烯A4水解酶（LTA4H）对哮喘病理的双重作用，包括通过其产物白三烯B4（LTB4）介导的促炎作用和通过降解PGP介导的抗炎作用。

研究方法

研究采用了小鼠屋尘螨（HDM）模型，模拟哮喘的病理过程。使用小鼠HDM诱导的过敏性气道疾病模型，通过基因敲除技术生成LTA4H缺失的模型小鼠，用于评估LTA4H及其代谢产物对气道反应性和炎症的影响。此外，研究还检测了人类哮喘患者痰液中的PGP和乙酰化PGP（AcPGP）水平，以确定其临床相关性。

主要发现

1.      LTA4H缺失导致的气道高反应性增加：尽管LTA4H缺失的小鼠无法产生促炎的LTB4，但这些小鼠表现出更强的气道反应性，并伴随较低的气道炎症细胞浸润。这表明，PGP的积累而非LTB4是导致气道病理性重塑的主要因素。

2.      PGP在哮喘中的关键作用：在LTA4H缺失的小鼠中，PGP的积累与上皮细胞重塑有关，表现为上皮细胞高度增加和黏液产生的增强。研究还通过阻断PGP的活性验证了其在上皮重塑和气道高反应性中的作用。

3.      哮喘患者痰液中AcPGP的检测：在两组独立的哮喘患者中，研究发现重度哮喘患者的痰液中存在显著的AcPGP，而健康对照组则未检测到。该结果进一步支持了PGP及其乙酰化产物在哮喘气道重塑中的潜在作用。

结论与意义

本文研究证实了LTA4H在哮喘病理中的复杂角色，特别是其抗炎功能的缺失导致了PGP积累，从而引发气道上皮的病理性重塑。这些发现为探究哮喘中的重塑表型提供了新的视角，并对未来LTA4H抑制剂的开发具有重要启示。此外，PGP/AcPGP的检测有望成为评估哮喘严重程度的潜在生物标志物。

临床意义

研究表明，PGP及其衍生物AcPGP可能是哮喘患者气道重塑和功能障碍的潜在生物标志物。未来的治疗策略可能需要重新考虑LTA4H的作用，避免干扰PGP降解，从而降低气道重塑风险。

本文中研究人员使用JuLI™ Stage活细胞成像分析系统对使用培养基或AcPGP (10 ng/ml)处理后的上皮细胞72小时内拍摄明场实时图像。结果证明，与对照组相比，AcPGP 处理的细胞显示出明显的形态变化，具有突出的板状伪足特征，表明细胞运动增强。