研究背景

细胞衰老是细胞周期在端粒损耗、遗传毒性损伤和癌基因激活等多种刺激下出现的一种不可逆的停滞状态。衰老肿瘤细胞不仅在恶性前肿瘤中被发现，而且在发展的恶性肿瘤中被发现。虽然一些研究表明，衰老基质成纤维细胞可以通过衰老相关分泌表型（SASP）促进邻近肿瘤细胞的增殖和转移特性，衰老肿瘤细胞在恶性肿瘤是否可以介导类似的致瘤效应尚未完全阐明。之前的研究发现，衰老肿瘤细胞在癌症进展中发挥了重要作用：衰老肿瘤细胞通过CXCL12/CXCR4信号通路积极参与集体侵袭和转移。在随后的研究中，发现结肠直肠癌（CRC）中的免疫细胞不能浸润肿瘤组织，并位于衰老的肿瘤细胞周围。基于这一现象，研究者们提出了衰老的肿瘤细胞在抑制肿瘤内免疫细胞浸润中发挥作用的假说。

目的

研究衰老肿瘤细胞在MSS CRC免疫细胞功能中的作用。

方法

本研究假设观察结果与免疫治疗的有限疗效密切相关，衰老的肿瘤细胞可以抑制免疫细胞浸润。为了探索这一假说，分析了CD8+T细胞和巨噬细胞等免疫细胞的分布，并研究了衰老肿瘤细胞在MSS CRC免疫细胞功能中的作用。

结果

研究表明，CD8+T细胞的瘤内浸润与大肠癌（CRC）中衰老肿瘤细胞的比例呈负相关。基因表达分析表明，衰老肿瘤细胞中C-X-C motif趋化因子配体12（CXCL12）和集落刺激因子1（CSF1）的表达增加。衰老的肿瘤细胞通过分泌高浓度的CXCL12 来抑制CD8+T细胞的浸润，CXCL12 会诱导T细胞中CXCR4的缺失，从而导致定向迁移受损。为了进行迁移轨迹分析，在二氧化碳培养箱内运行的JuLI™ Stage记录了指定的时间周期和时间间隔的活细胞成像，并使用ImageJ软件中的手动跟踪插件实现了对迁移的单个细胞的跟踪。

图1

衰老肿瘤细胞分泌的CSF1可促进单核细胞分化为M2巨噬细胞，从而抑制CD8+T细胞的活化。中和 CXCL12/CSF1 能增强抗PD1抗体对异体移植肿瘤的作用。

图2

此外，抑制衰老肿瘤细胞的CXCL12可增强T细胞浸润，从而减少偶氮甲烷（AOM）/葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的CRC肿瘤的数量和大小。

图3

图4

以上研究结果表明，衰老肿瘤细胞会产生细胞因子屏障，保护非衰老肿瘤细胞免受免疫攻击，并为克服CRC的免疫疗法抗药性提供了一个新靶点。